无定形碳酸钙（Amorphous calcium carbonate，因此也叫ACC钙，或非结晶钙）是一种在自然生物体内存在的多功能材料，也可以通过化学合成获得。
　　
　　1、无定形碳酸钙的结构特征和特性
　　早在20世纪初，科学家们就发现了生物源无定形碳酸钙（无定形碳酸钙）。这种物质在甲壳类动物的外骨骼、金头鲷的肠腔和小龙虾的胃石中都能找到。无定形碳酸钙在水分存在下会转化成更稳定的方解石晶体，但在一些生物体中，它能保持无定形状态。研究发现，这些生物体内含有一些特殊的物质，如磷酸柠檬酸盐，能帮助稳定无定形碳酸钙。这种机制不仅让我们更了解无定形碳酸钙的稳定化，还促进了在实验室中制备稳定无定形碳酸钙的方法，并推动其在医学上的应用。
 

　　（1）无定形碳酸钙的结构特征
　　
　　物质的生物相容性和生物降解性是评估其是否适合药物递送的关键因素。
　　
　　最近，以碳酸钙为基础的载体已被证实具有生物降解性并可安全通过肾脏排泄。碳酸钙的酸敏感性使其能够在低pH环境中释放药物。基于碳酸钙结构的现有优势，无定形碳酸钙还具有优于其他晶体形式的特性，无定形碳酸钙的形状不规则，其密度和硬度与晶体无明显差异。值得注意的是，使用低温透射电子显微镜显示，无定形碳酸钙由约2纳米的微小簇组成。单个无定形碳酸钙颗粒的聚集而不是物理融合的团聚体形成具有多孔特性和高比表面积的较大纳米簇，可以改善药物输送并加速药物释放。碳酸钙的溶解度取决于其结构中存在的水分子。实验研究表明，无定形碳酸钙结构携带的水量最少，溶解度最高，有利于药物的生物利用度。
　　
　　（2）无定形碳酸钙分解产物的特性
　　无定形碳酸钙在酸性条件下分解生成Ca2+和CO2。Ca2+是细胞内重要的信号分子，而CO2微泡可提高超声成像的对比度。由于这些特性，无定形碳酸钙有可能成为一种有价值的、生物相容性的诊断造影剂载体超声成像。
 

　　
　　此外，研究表明，微泡在超声照射下会“爆炸”，导致肿瘤生长受到抑制，肿瘤细胞坏死。酸性肿瘤环境中气泡的产生有助于监测肿瘤的积累和靶向抗肿瘤治疗。Ca2+参与调节细胞机制和通路；它激活炎症相关信号通路，抑制程序性细胞死亡配体，增强T细胞对外源抗原的敏感性。
　　
　　（3）无定形碳酸钙的核壳结构
　　
　　为保护无定形碳酸钙免受水性环境的影响，中国医学科学院药物研究所长聘教授刘玉玲及团队设计了一种具有生物相容性和防水性的保护壳。这个保护壳可增强无定形碳酸钙在体外和体内的稳定性。
 

　　
　　使用脂质包裹的无定形碳酸钙有很多优点，比如更容易进入细胞，并通过修改脂质层来增强药物输送系统的靶向性。脂质层可以阻止水分子自由扩散，如果结合聚乙二醇（PEG），可以在膜周围形成水合层，有效保护脂质分子的疏水部分。没有PEG时，带负电的脂质在钙离子存在下会快速自组装在无定形碳酸钙纳米粒子周围，形成多层结构，作为防水保护层。同时，水溶性和柔性聚合物分子可以在脂质层表面形成“云”，提供有效的空间保护，减少脂质体与血液成分的相互作用。脂质层的组成与细胞膜相似，可以促进药物进入细胞，并在细胞内释放药物。某些保护壳结构可以使药物在细胞外完全释放，而不需要进入细胞。可渗透的SiO2壳与无定形碳酸钙药物核心结合，形成核壳纳米结构，允许酸性环境触发药物释放，同时防止药物泄漏，提高药物稳定性。核壳结构对蛋白质类药物的口服给药也有新的应用前景。
　　
　　2、无定形碳酸钙在医学领域中的应用
　　
　　与晶体碳酸钙不同，无定形碳酸钙具有独特的非晶态结构，使其在体内的稳定性和生物相容性显著提升。良好的生物相容性和生物降解性，使得无定形碳酸钙在帮助缓解骨质疏松、增加骨密度、加速骨折愈合、帮助缓解炎症（中和体内酸性环境）、抗肿瘤药物的靶向递送、调节免疫功能等多个领域具体广阔的应用前景。
　　
　　（1）抗肿瘤药物的靶向递送
　　
　　为了减少药物对正常组织的损害，科学家们正在研究功能化的纳米载体。相比传统的微米级碳酸钙，纳米级的无定形碳酸钙能更好地在肿瘤部位聚集，延长药物的滞留时间，增强疗效。
 

　　
　　目前，很多药物输送系统面临的问题是药物在目标部位释放不充分。大颗粒的纳米药物渗透性差，小颗粒的虽然渗透性好，但在体内清除得太快，难以在肿瘤部位积累。设计肿瘤靶向载体时，需要同时考虑药物释放和渗透性。基于无定形碳酸钙的系统通过“剥洋葱”式的多层递送，可以确保纳米颗粒深度渗透肿瘤组织。
　　
　　此外，肿瘤环境通常较酸性，这对无定形碳酸钙纳米粒子的药物释放非常有利。无定形碳酸钙在酸性环境中会与氢离子反应，特异性地释放药物，同时还能抑制肿瘤细胞的侵袭。无定形碳酸钙的水不稳定性也是药物快速释放的关键。
　　
　　长期化疗会导致肿瘤细胞产生耐药性，而纳米碳酸钙/DNA共沉淀可以作为一种在基因层面克服多药耐药性的策略。通过同时递送化疗药物和基因治疗药物，无定形碳酸钙有望提高抗肿瘤治疗的效果。此外，无定形碳酸钙与造影剂结合，还能改善肿瘤成像效果。
　　
　　（2）调节免疫功能
　　
　　免疫原性细胞死亡（ICD）是一种增强肿瘤免疫反应的方法。它通过细胞内钙离子（Ca2+）失衡，导致内质网（ER）应激和线粒体损伤。我们设计了一种基于碳酸钙的纳米颗粒，能在低pH环境中释放姜黄素，引起线粒体内钙超载，诱导细胞死亡并激发免疫反应。奥沙利铂和DOX等化疗药物也能诱导ICD，增强抗肿瘤免疫。
 

　　
　　ICD诱导的肿瘤细胞会释放信号，吸引免疫细胞，像疫苗一样引发全身免疫反应。无定形碳酸钙纳米颗粒不仅能单独诱导ICD，还能作为载体递送药物，改善抗肿瘤效果。无定形碳酸钙通过消耗肿瘤酸性环境中的酸，释放肿瘤细胞中的信号，促进免疫细胞的成熟和抗肿瘤活性。此外，无定形碳酸钙纳米颗粒还能抑制巨噬细胞的炎症反应，增强化疗和免疫治疗的效果。
　　
　　无定形碳酸钙纳米颗粒通过调节细胞内钙水平和靶向药物递送，发挥了独特的抗肿瘤作用，增强了化疗和免疫治疗的协同效果。
　　
　　（3）补钙
　　
　　与常见的结晶碳酸钙相比，无定形碳酸钙具有更高的溶解度和生物利用度，使其成为一种高效和容易获得的膳食钙源。
　　
　　无定形碳酸钙的生物利用度比结晶碳酸钙高出约40%，临床试验表明稳定的无定形碳酸钙具有较高的吸收率，这可能是更有效的钙补充剂。
 

　　
　　此外，实验比较天然无定形碳酸钙（小龙虾来源的胃石粉）和合成的无定形碳酸钙与两种市售的钙补充剂（碳酸钙和柠檬酸钙）的结合，揭示了无定形碳酸钙在治疗骨质流失方面具有显著的潜力，并且它可以预防代谢性骨病和骨质疏松症。
　　
　　骨质疏松症是一种常见的渐进性骨病，以骨密度降低、骨稳态紊乱为特征。然而，现有的治疗药物面临以下问题：如高剂量、低生物利用度和毒性副作用。促进成骨细胞再生对于治疗骨质疏松症，补钙是其中之一。
　　
　　为了提高水的组织靶向性可溶性钙补充剂，Wang等人构建了一个无定形碳酸钙为基础的四环素（Tc）修饰和辛伐他汀（Sim）修饰负载磷脂-无定形碳酸钙混合纳米颗粒用于治疗骨质疏松症靶向递送（TC/无定形碳酸钙/Sim）。静脉注射后，它发挥原位钙补充和促进成骨的信号激动剂Sim的靶向递送的双重协同作用，成骨细胞通过补充钙和Sim的结合，优于非靶向系统或单一疗法治疗骨质疏松症。有趣的是，Tao等人使用无定形碳酸钙的水/pH响应性来设计骨质疏松微环境响应TC修饰和单硬脂酸甘油酯涂层无定形碳酸钙（TMA）/Sim纳米平台用于口服给药。TMA实现了固体钙补充剂的积累骨质疏松部位和骨质疏松症的快速退化微环境高效完成液体转化。
　　
　　根据其钙含量和物理特性无定形碳酸钙有望成为一种优良的钙补充剂。
　　
　　纳米级无定形碳酸钙具有安全、无毒、可降解、响应性强、资源丰富及应用广泛等优势。与其他无机纳米材料不同，无定形碳酸钙可以在体内分解生成Ca2+，这参与了生物体内生理和病理过程的调节。虽然无定形碳酸钙在正常水相大气条件下不稳定，但它显示出比晶态碳酸钙更高的反应性。不论是肿瘤靶向递送、促进骨再生、免疫调节，还是增强成像，都强烈建议对无定形碳酸钙纳米颗粒进行功能化改造，以实现更好的治疗效果。
　　
　　资料来源：药咖荟、中国医学科学院药物研究所长聘教授刘玉玲及团队《Unlocking the Potential of Amorphous Calcium Carbonate: A Star Ascending in the Realm of Biomedical Application》